Vefa Lisesi, 1872 yılında Mekteb-i Mülkiye’nin bünyesinde Mülkiye İdâdîsi sınıfları olarak eğitim ve öğretime başlamıştır. Okul, eğitim tarihimizde ana dille öğretim yapan ilk lise, “ilk mülkiye lisesi” ve ilk sivil lise özellikleriyle yer almıştır. Daha sonra Darülmaarif İdâdîsi ile 1877 yılında birleşerek Mekteb-i Mülkiye İdâdîsi adını almıştır. Bir müddet sonra idâdîlerin Osmanlı Devleti coğrafyasına yayılması üzerine okulların her birinin bulundukları ilin adıyla anılmaya başlaması üzerine, Mektebi Mülkiye İdâdîsi’nin adı, Dersaadet İdâdî-i Mülki-i Şahanesi’ne dönüşmüştür.

Okul, 1894 tarihinde Maarif Nezaretince 4400 Osmanlı altınına satın alınarak, bugün eğitim ve öğretim faaliyetini sürdürdüğü Vefa semtindeki Sadrazam Şirvanizade Mütercim Rüşdü Paşa Konağı’na taşınmıştır. Buraya taşındıktan bir müddet sonra okulun adı Vefa İdâdî-i Mülk-i Şahanesi olmuştur. Okul 1911 yılında bazı idâdîlerle birlikte Vefa Mekteb-i Sultânî’si adını almıştır.

Cumhuriyetin ilanından sonra 1924 yılında bütün sultânîlerin ve idâdîlerin adı liseye dönüştürülünce okul Vefa Erkek Lisesi adını almıştır. Bu arada uzun süren savaşlarda genç nüfusun azalması sonucu bazı liseler gibi Vefa Erkek Lisesi de 1925 yılında ortaokula dönüştürülmüş ve Kadırga’daki Eczacılık Okulu binasına taşınarak Vefa Orta Mektebi adını almıştır. Bu duruma üzülen Vefalılar, mezunlarının katkılarıyla okullarının Vefa’daki eski mekanında Vefa Lisesi olarak öğretimine devamını sağlamışlardır.

Vefa Lisesi’nin bahçesindeki bugün kız öğrenci pansiyonu olarak kullanılan binada 1938 yılında Yüksek Muallim Mektebi öğretime başlamış, bu okul 1947 yılında Çapa’ya taşınınca binası Vefa Lisesine devredilmiştir. İstanbul’daki ilk akşam lisesi de, 1958 yılında Vefa Akşam Lisesi adıyla Vefa Lisesi bünyesinde açılmıştır.

Akşam lisesi, 1978 yılına kadar Vefa Lisesinde eğitim ve öğretimini sürdürdükten sonra Pertevniyal Lisesine aktarılmıştır. 1969-1970 eğitim ve öğretim yılında yeni binası faaliyete geçen okul, 1989-1990 eğitim ve öğretim yılında Vefa Anadolu Lisesi adını almıştır. Okulun adı daha sonra mezunlarının, kuruluşlarının ve öğretmenler kurulunun isteği ve Bakanlıkça uygun görülmesi üzerine 2001-2002 eğitim ve öğretim yılında tarihi adı olan Vefa Lisesine dönüştürülmüştür.

2006-2007 öğretim yılından günümüze kadar (hazırlık + 4 yıl) 5 yıl süreli Anadolu lisesi statüsünde eğitim ve öğretim faaliyetlerini sürdürmektedir.