İskenderun Lisesi, 1901 yılında açılmıştır. Bugünkü 11.576 m2 ’lik alanın üzerinde, o yıllarda Şehit Pamir Caddesi üzerinde bulunan okulun bahçe içerisinde yer alan Atatürk büstünün bulunduğu alanda ise Fransızların İngilizlere karşı mücadelesinde 7. Charles’ın tahta geçirilip kral ilan edilmesinde yararlılıkları görülen kadın kahraman Jandark Jeanned’are’ın heykeli bulunmaktaydı. 1914 yılında I. Dünya Savaşı’nın başlamasıyla faaliyetlerini durduran Fransızlar, Mondros Ateşkes Antlaşması’ndan sonra İskenderun’da yeni faaliyetlere başlamışlardır. 1930’lu yıllara kadar okulda Türk çocukları eğitim ve öğretim imkânı bulamamıştır. Ancak son yıllara doğru mezun olan öğrenciler arasında Türk çocuklarına da rastlanmıştır.

1895 tarihinden sonra, Türk nüfusun İskenderun yöresine genellikle dağlık yörelere ve köylere özellikle Belen yöresine yerleşmeye başlamasıyla şehir merkezinde Türk nüfusu yok denecek kadar az seviyede kalmıştır. 1937 yılında yapılan halk oylaması sonucunda halkın büyük bir kısmı Türk yönetimini tercih etmiştir. 5 Temmuz 1939 tarihinde Türk ordusunun İskenderun’a girmesiyle birlikte Fransızlarla yapılan Ankara Antlaşması’ndaki şartlar gereği 23 Temmuz 1939 tarihinde Hatay’ın anavatana bağlanmasının ardından eğitim ve öğretim tamamen Türklerin kontrolünde devam etmiştir.

15 Mayıs 1955 tarihine kadar yalnızca ortaokul olan İskenderun Lisesinde bu tarihten itibaren lise sınıfları da açılmıştır.

1966-1967 öğretim yılında ortaokul kısmı kaldırılan okul, hâlen Anadolu lisesi olarak öğretimini sürdürmektedir.

Tarihi kimliğiyle yarattığı kurum kültürünü, değerleriyle birleştirerek davranış haline getirme gayreti içinde olan İskenderun Anadolu Lisesi bilim, sanat ve ticaret alanlarında çok sayıda başarılı mezunlar yetiştirmiştir.