Cumhuriyetin kurulmasının ardından 1944 yılında Köy Enstitüsü olarak açılan okul 1956 yılında Dicle Öğretmen Okulu daha sonra Dicle İlk Öğretmen Okulu, Dicle Öğretmen Lisesi olduktan sonra Dicle Öğretmen Lisesi, 1989 yılında Ergani Anadolu Öğretmen Lisesi olduktan sonra son olarak da Ergani Fen Lisesi adını almıştır. Ergani ilçesinin 5 km. güneyinde Diyarbakır-Elazığ demiryolu güzergâhında 11.000 metrekare alan üzerine kurulan okul adını Dicle nehrinden almış olup ünlü şair yazar Sezai KARAKOÇ başta olmak üzere Türk Millî Eğitimine hizmet etmiş binlerce öğretmen ve başka meslek gruplarına başarılı elemanlar yetiştirmiştir. 1944 yılında kullanılan binalar şu an atıl durumdadır. 1952 yılında taş bina olarak kurulan ana ve ek binalar ise hâlen kullanılmaktadır. 1949 yılında ortaokul olarak eğitim ve öğretime başlayan okul 1966 yılında lise ve ortaokul olarak eğitim ve öğretim faliyetlerine devam etmiştir. O dönemde fizik, kimya, biyoloji laboratuvarları ve kütüphanesiyle Ergani’de eğitime ve öğretime başlayan tek lise olma özelliğini taşımaktadır.

1966-1980 öğretim yılları arasında okul bahçesindeki barakalarda Ergani Ortaokulu olarak eğitim ve öğretim hizmetlerini sürdüren okulun öğrenci sayısının her yıl artması nedeniyle yaşanan bina sıkıntısını gidermek için 2006-2007 eğitim ve öğretim yılından itibaren okul binasının bitişiğinde bulunan Şehit Öğretmen Aynur Sarı İlköğretim Okulunun 8 dersliği kullanılmıştır.

2013-2014 eğitim ve öğretim yılında Anadolu lisesine dönüştürülen okulun adı Ergani Anadolu Lisesi olarak değişmiştir.

Ergani’nin Hoşat Ovası üzerine kurulan ve Türkiye’nin dört bir köşesine binlerce yetenekli öğretmen yetiştiren okul Diyarbakır’da ve Türkiye’nin diğer illerinde üst düzeyde idarecilik görevinde bulunan başarılı öğrenciler yetiştirmiştir.