Okul, bugünkü Kocamustafendi İlköğretim Okulu binasında 1864 yılında rüştiye olarak hizmete başlamıştır. Kayıtlara göre 1892 yılında rüştiye, idâdîye çevrilmiş, 1916 yılına kadar da öğretim adı geçen okulda sürdürülmüştür. İdâdî, 1916 yılında sultânîye dönüştürülmüştür. Daha sonra bugünkü kız meslek lisesinin bulunduğu binaya taşınmıştır.

1973 yılına kadar eğitim ve öğretim “Koca Mektep” denilen binada sürdürülmüştür. Sultan II. Mahmut zamanında Süvari Kışlası olarak yapılan eski bina uzun yıllar bu amaçla kullanılmıştır. Kışla olarak kullanıldığı yıllarda harap duruma düşen binanın, İstiklal Savaşı yıllarında mutasarrıf olarak Muğla’da görev yapan Müştak Lütfi Bey tarafından esaslı bir şekilde onarıldığı giriş kapısı üstündeki kitabeden anlaşılmaktadır.

1922 yılında sultânî adı lise olarak değiştirilmiş, Cumhuriyet döneminden sonra 1925 yılında lise yeniden ortaokula dönüştürülmüştür.

1925-1926 öğretim yılından 1954-1955 öğretim yılına kadar ortaokul, 1955-1956 öğretim yılından 1967-1968 öğretim yılına kadar ortaokul-lise, 1968-1969 öğretim yılından sonra ortaokulun bünyesinden ayrılmasıyla sadece lise olarak faaliyetlerine devam etmiştir.

Okul, vilayetin teklifi ve Maarif Vekâletinin 16 Şubat 1959 gün ve 40541-63 sayılı Müdürler Komisyonu kararı ile Turgutreis Lisesi adını almıştır. Hâlen 1972-1973 öğretim yılında taşındığı binada eğitim ve öğretim faaliyetlerini sürdürmektedir.

1973-1974 öğretim yılında 200 kişilik pansiyon binası hizmete girmiştir. 1995-1996 öğretim yılında 12 derslikli ek binası açılan okulda halen 30 derslik, 1 bilgisayar, 1 biyoloji, 1 kimya laboratuvarı, 200 kişilik konferans salonu ve kütüphane bulunmaktadır. Okul 2010-2011 eğitim ve öğretim yılından günümüze kadar Anadolu lisesi olarak faaliyetlerini sürdürmektedir.