1874 yılında Rüştiye Mektebi ismiyle üç sınıfıyla İstanbul Çatalçeşme Parkı’nın bulunduğu yerde eğitim ve öğretime başlayan Denizli Lisesinin ilk öğretmeni Hisarlı Ali, ikinci öğretmeni de Halil İbrahim Efendi’dir. 1894 yılında beş sınıfı ile Liva İdâdîsi ismini alan Rüştiye Mektebi 1899 depreminde büyük hasar görmüştür. Liva İdâdîsi 1903 yılında geçici bir süreliğine Değirmenönü Mahallesi’ndeki bir eve taşınarak 1904 yılında Sanat İdâdîsi ismini almıştır. “İptidai (ilköğretim), İhzâri (hazırlık), Umumî ve Sınaî” gibi sınıflara ayrılan Sanat İdâdîsinin İptidai sınıfları bir yıl sonra Numune Mektebi’ne devredilmiş, 1938 yılında Vakıflar İdâresi’nin bulunduğu binaya taşınmıştır.

Bugün “Eski Bina” adıyla bilinen tarihi binanın planı 1914 yılında Tevfik Bey tarafından çizilmiştir. 1915 yılında temeli atılan tarihi binanın birinci katının tamamlanmasının ardından maddî imkânsızlıklar nedeniyle ikinci katı bitirilememiştir. Bina çatısı kiremitlerle kapatılan İnşaat on yıl bu hâliyle kalmıştır.

1920 yılında Sanat İdâdîsi, Kız Numune Mektebi binasına taşınmıştır. Bir müdür, bir müdür yardımcısı, on yedi öğretmeni ve iki yüz öğrencisi bulunan Sanat İdâdîsi, 1922 yılında “Sultânî Mektebi” adını almıştır. 1923-1924 eğitim ve öğretim yılı sonunda ortaokula dönüştürülen Sultânî Mektebi, 1927 yılı sonuna kadar Kız Numune Mektebi binasında eğitim ve öğretime devam etmiştir.

Vilayet bütçesinden 1926-1927 malî yılında 100.000 lira ayıran Vali Mithat KALABALIK tarafından tarihî bina yaptırılmış, tamamlanan binanın bir bölümüne Kâtip Çelebi İlkokulu, bir bölümüne ise Orta Mektep yerleştirilerek, Türkiye’de ilk kez, kız-erkek karma eğitim yapılmıştır.

1931-1932 öğretim yılında eski binasında “Köy Muallim Mektebi” açılan, 1932-1933 öğretim yılında Köy Muallim Mektebi kapatılarak liseye dönüştürülen okul, 1950 yılında Denizli Lisesi adını almıştır. 1962–1963 öğretim yılında ise 220 öğrenci kapasiteli pansiyon binası açılarak, 1963–1964 öğretim yılında okulun bugün kullanılan yeni binasının inşaatına başlanılmış olup, 1967 yılında yeni binasında eğitim ve öğretime başlanılmıştır. 1985–1986 öğretim yılında, pansiyon binasında on dört derslik oluşturulan okulda Mustafa Kemal ATATÜRK’ün ziyaret ettiği sınıf 29 Ekim 1993’te “Cumhuriyet Müzesi” olarak açılmıştır.

Bugün Anadolu Lisesi statüsünde 51 derslikli binada kütüphane, konferans salonu, müzik atölyesi, fizik-kimya-biyoloji laboratuvarları, bilişim teknolojileri sınıfı, spor salonu, kantin ve yemekhane bulunmaktadır