Balıkesir’de ilk kez bir orta dereceli okulun açılışı 1884 yılına rastlamaktadır. Bu tarihte sadece birinci sınıfı ile eğitim ve öğretime başlayan rüştiyenin açılışından sonra 15 Şubat 1885 tarihinde Celalzade Hanı’nda idâdî, şimdiki söylenişi ile lise eğitim ve öğretime başlamış ve bugünkü Balıkesir Lisesinin temelini oluşturmuştur.

Öğrenci sayısının zamanla artması üzerine 1893 yılında günümüzde Kuvayi Milliye Müzesi olarak kullanılan binanın bulunduğu yerdeki Giritli Mehmet Paşa Konağı’na taşınan okul, 1895 yılında Behçet Paşa Köşkü bahçesinde inşa edilen asıl tarihi binasına geçmiştir. 1898 yılında bir deprem sonucu hasara uğrayan ve II. Abdülhamit tarafından 1902 yılında onarımı yaptırılan binaya 1913 Nisan’ında, o zamanın en önemli eğitim ve öğretim kurumlarından biri olan Selanik Sultânîsi tam kadrosu ile nakledilmiştir. Bu tarihten sonra da Balıkesir Sultânîsi adı ile eğitim ve öğretim faaliyetlerini sürdürmüştür.

1914-1916 yılları arasında Balıkesir Sultânîsinde okuyan ve mezunlardan gönüllü olarak cepheye giden 100 izci öğrenciden 87’si şehit düşmüş, bu sebeple o yıl hiç mezun verilmemiştir. 1885 yılında kurulan Balıkesir Lisesi, Çanakkale Savaşı’nda en çok şehit veren okullardan birisi olmuş, 1914- 1916 eğitim ve öğretim yılında 8, 9, 10, 11 ve 12. sınıflarda okuyan ve gönüllü olarak cepheye giden 100 öğrenciden pek azı Çanakkale Savaşı’ndan gazi olarak dönmüştür.

İlk yıllarda yalnız yatılı olarak eğitim ve öğretim veren Sultânî, 1919-1920 yılından itibaren gündüzlü öğretime de başlamıştır. 1924 yılında Balıkesir Sultânîsi lağvedilmiştir. 1931 yılında sadece 9. sınıflarla okul bahçesindeki küçük bir binada eğitim ve öğretime tekrar başlamış ve daha sonra Sultânîden boşalan yerde öğretim yapan öğretmen okulu ile birlikte, Necati Bey Eğitim Fakültesinin binasına taşınmıştır. 1932-1933 eğitim ve öğretim yılında Balıkesir Lisesi adını alan okul, 1936 yılında tekrar eski binasına taşınmıştır.

Ortaokul ve lise sınıfları ile eğitim ve öğretim faaliyetlerini gerçekleştiren okulun öğrenci sayısı birden artınca ek bir yapıya ihtiyaç duyulmuş, 1953 yılında Namazgâh diye bilinen arsada bugünkü binanın yapımına başlanmıştır. 1957 yılında ise günümüzde kullanılan bina öğretime açılmıştır.

Oruç Gazi Ortaokulu adı altında eğitim ve öğretim yapılan eski tarihi bina, 1971 yılında oturulamaz yıkılabilir kararıyla boşaltılmış, bina daha sonra büyük bir onarım görmüş, orjinalliği bozulan ahşap bölümleri betonarme yapılmış ve Balıkesir Üniversitesi Mühendislik Fakültesine devredilmiştir. Bina hâlen Balıkesir Üniversitesi Güzel Sanatlar Fakültesi tarafından kullanılmaktadır.

2005 yılında inşaatı tamamlanan ek binasıyla öğrencilerine hizmet veren Balıkesir Lisesi 2010-2011 yılından itibaren Anadolu lisesi olarak eğitim ve öğretim hayatına devam etmektedir.