1880 yılında Trabzon’un büyük ve köklü ailelerinden Nemlizâde Hikmet Efendi’nin öncülüğünde, Nemlizâde Hacı Ahmet ve Nemlizâde Mehmet Efendilerin on arkadaşı ile yaptıkları davete uyan, Ali Nâki Bey, Trabzon’a gelerek şimdiki Cumhuriyet Mahallesi’nde, Reşit Efendi’nin evinde Mekteb-i Hamidiye adı ile altı sınıflı bir idâdî yani lise açmıştır. Lisenin müdürlüğüne de Ali Nâki Bey getirilmiştir.

Ali Nâki Bey’in bu girişimi Trabzon’un eğitim ve kültür ufkunda büyük bir canlılık meydana getirmiş ve okulun açılışı beklenenin üstünde ilgi görmüştür. Bunun üzerine daha fazla Türk çocuğunun lise öğrenimi görebileceği büyük bir okulun yapımı gündeme gelmiştir.

Zamanın Trabzon Valisi edip ve şair Sırrı Paşa’nın öncülüğünde, şimdiki Trabzon Lisesinin yerinde, resmi idâdî binası (yeni lise) 1887 tarihinde tamamlanmış ve hizmete açılmıştır. Mekteb-i Hamidiye bütün kadrosuyla yeni resmi liseye aktarılmış ve tarihi Trabzon İdâdîsinin ilk müdürü yine Ali Naki Bey olmuştur.

Kuruluşundan itibaren 23 yıl idâdî adı altında eğitim ve öğretimini sürdüren, 1910-1911 öğretim yılında sultânî  olmuş bu tarihten itibaren de okul Trabzon Sultânîsi olarak anılmaya başlanmıştır. Savaş yıllarında Trabzon Sultânîsi öğrencilerinden bir kısmı cepheye, bir kısmı iç bölgelere, bir kısmı da batıya doğru dağılmıştır. 1914-1915 Cihan Harbi sırasında okul hastane olarak kullanılmıştır. 1915-1917 yılları arasında Rus işgalinden dolayı eğitim ve öğretim yapılamamıştır. Çanakkale cephesine giden öğrenciler ise geri dönememişlerdir.

1924-1925 öğretim yılında sultânîler liseye dönüştürülmüştür. 1924 yılında Mustafa Kemal ATATÜRK yurt gezisi sırasında Trabzon’a uğramış ve Trabzon Lisesini de ziyaret etmiştir. “Bedeni idman, fikri idmanla mûvazi omalıdır.” cümlesini şeref defterine yazmış ve okuldan olumlu duygularla ayrılmıştır.

Cumhuriyetten önce 1887’de kurulan idâdînin (sonradan sultânî) son müdürü Ali Canip (YÖNTEM) Bey zamanında sultânî liseye dönüştürülmüştür.

1887 yılında tahminen 5.000 altın liraya yaptırılan Mekteb-i İdâdî aradan geçen 46 yıl içinde eğitim ve öğretim yapılamayacak duruma gelmiştir. Eski binada yapılacak onarımın yeterli olmayacağı, okulun ihtiyacı karşılayamayacağı belirtilerek, Millî Eğitim Bakanlığına müracaat edilmiştir. Bakanlığın göndermiş olduğu heyet gerekli incelemelerde bulunarak, yeni bir lisenin yapılmasını uygun görmüştür. Okulun planı, okul mimarisinde uluslararası isim yapmış olan Alman Mimar Bruno TAUT tarafından çizilmiştir. Yeni lisenin temel atma töreni 16 Haziran 1938’de yapılmıştır. İki yılda inşaatı tamamlanan okul, 1940-1941 yılında eğitim ve öğretime başlamıştır. Binanın ayrı bir özelliği de Trabzon’daki ilk kaloriferli binalardan biri olmasıdır.

Trabzon Lisesi, 1968 yılına kadar bünyesinde ortaokul sınıflarını da barındırmıştır. 1996 yılına kadar da pansiyonlu lise olarak eğitim ve öğretime devam etmiştir. Uzun süre bölgenin tek okulu olarak hizmet vermiş, büyük devlet adamları ve şahsiyetler yetiştirmenin gururunu yaşamıştır.

1996 yılında da Trabzon Lisesindeki yatılı bölüm Bakanlıktan izin alınarak kapatılmış ve öğrencileri Atatürk Lisesine aktarılmıştır. 2005-2006 eğitim ve öğretim yılında Trabzon Lisesi adı saklı kalmak kaydıyla Anadolu lisesi, Fen lisesi statüsünde öğrenci almaya başlamıştır. Hâlen Fen lisesi olarak eğitim ve öğretime devam edilmektedir.