1900 yılında, bugünkü ana binasında Ahmet YETİMOĞLU ve Reşit CİMİLLİ yönetiminde, tek sınıfı olan Erzurum Darülmuallimini (Erzurum Erkek Öğretmen Okulu) olarak kurulan okul, I. Dünya Savaşı içindeki işgal yıllarında kapalı kalmıştır. 1918 yılındaki kurtuluştan sonra yer değiştirmiş ve bugünkü Şair Nef’i İlköğretim Okulu binasına taşınmıştır. Bu tarihlerde Darülmuallimin’in bünyesinde bir de uygulama okulu açılmıştır. İptidai (ilkokul) seviyesindeki uygulama okulu, 1949 yılında bağımsız hale getirilen, bugünkü Tatbikat İlköğretim Okuludur. İşgal ve savaş yıllarının ardından, 1927 yılında inşası ve onarımı gerçekleştirilen bina, aynı yıl içinde Erzurum Lisesine tahsis edilmiştir.

Erzurum Lisesinin 1937 yılında, bugünkü binasına taşınmasıyla, 1939 yılında tekrar Erzurum Erkek Öğretmen Okuluna (Erzurum Darülmuallimini) verilen bina, 1954 yılına kadar, on beş yıl süreyle, Erkek Öğretmen Okulu olarak hizmet vermiştir. 1972 yılına kadar Nene Hatun Kız İlkögretmen Okulu olarak eğitim ve öğretime devam eden okul, 1972 yılında, dört yıllık öğretmen lisesine dönüştürülmüş ve Nene Hatun Kız Öğretmen Lisesi adını almıştır.

Erzurum Nene Hatun Kız Lisesi; 1966-1967 eğitim ve öğretim yılında, bugünkü Erzurum Anadolu Lisesinin bulunduğu binada, Erzurum Kız Lisesi adıyla eğitim öğretime başlamıştır. 1979-1980 öğretim yılında günümüzdeki binasına taşınan okul, 1987-1988 yılından itibaren Nene Hatun Kız Lisesi adını almış, 1989-1990 eğitim ve öğretim yılında ek bina yaptırılmıştır.

Okul, 1975 yılından 1978 yılına kadar tarihi binasını iki yıllık Nene Hatun Kız Eğitim Enstitüsüyle paylaşmıştır. 1978 yılında, hem Nene Hatun Kız Öğretmen Lisesinin hem de Nene Hatun Kız Eğitim Enstitüsünün kapanması sonucu bir yıl boş kalan bina, 1979-1980 eğitim öğretim yılında, yukarıda belirtildiği gibi Erzurum Kız Lisesine tahsis edilmiştir. 2010 yılından itibaren de Nene Hatun Kız Anadolu Lisesi olmuştur.

Yenilik ve gelişmeleri takip eden, toplumsal ve bireysel ilişkilerde özgüveni gelişmiş, yetenekleri ile ön plana çıkabilen anadilini ve kültürünü özümsemiş, millî ve manevi değerleri yaşatmayı kendine amaç edinmiş, teknolojik gelişimin gerektirdiği akademik donanıma sahip bireyler yetiştirmeyi ilke edinmiş okul günümüze kadar iş, siyaset ve sanat alanında nice başarılı mezunlar vermiştir.