İstanbul Lisesi, 1884 yılında Mehmet Nadir Bey tarafından’‘ Numune-i Terakki’’ adıyla özel lise olarak kurulmuştur. Okul, 1896 yılında Maarif Nezaretince satın alınarak resmi liseye dönüştürülmüştür. 1908 yılında II. Meşrutiyet döneminde okul eski İstanbul Kız Lisesi binasına taşınmıştır. 1909 yılında İstanbul İdâdîsi, 1910 yılında İstanbul Lisesi, 1913 yılında İstanbul Sultanisi adıyla eğitime devam etmiştir.

1909 yılından itibaren yatılı olarak öğrencilerine hizmet veren okulda 1912 yılında Türkiye’nin ilk izci oymağı kurulmuştur.

1915 yılında Karaköy’deki Saint Benoit binasına taşınan okul, savaş yıllarında hastane olarak kullanılmış, binanın rengi ise sarıya boyanmıştır. Çanakkale Savaşlarına gönüllü olarak katılan İstanbul Sultânîsi öğrencilerinden 50’sinin şehit düşmesi üzerine binanın pervazları siyaha boyanmış ve bu hazin olay sonucunda okulun renkleri sarı-siyah olarak ortaya çıkmıştır.

Okul, Osmanlı İmparatorluğunda Batılı eğitim anlayışının öncülerinden olmuş, modern eğitim anlayışı ve modern öğretim yöntemleriyle dönemin en tercih edilen okulu haline gelmiştir. 1915 yılında İstanbul Sultanisi Almanca eğitim veren resmi bir okul haline getirilmiştir.

Okul, 1919 yılında Saraçhane başındaki Münir Paşa Konağı’na, daha sonra da Mercan İdâdîsi binasına, 1923 yılında da Beyazıt’taki Fuat Paşa Konağı’na taşınarak “İstanbul Erkek Lisesi” adını almıştır. İstanbul Erkek Lisesi, 1932 yılında Atatürk’ün isteği üzerine eskiden Dûyun-u Umumiye binası olarak kullanılan bugünkü binasına taşınmıştır. İstanbul Erkek Lisesine 1964 yılında ilk defa kız öğrenci alınmaya başlanmış, 1982 yılında da İstanbul Erkek Lisesi, Anadolu lisesi statüsüne geçmiş ve adı “İstanbul Lisesi” olarak değiştirilmiştir.

Okulda 1942 yılında Almanca eğitime ara verilmiş olup, 1957 yılında Türkiye Cumhuriyeti ile Federal Almanya Cumhuriyeti arasında imzalanan Kültür Anlaşması ile 1958 yılından itibaren Almanca eğitime yeniden başlanmıştır. 1988 yılında (8) yıllık eğitim modeline geçilmiş, 1998 yılında ise hazırlık+4 yıllık eğitim modeline geçilmiştir. 2005 yılında kız öğrencilere yatılı okuma imkânı sağlanmıştır.

1999 yılında başta Almanya olmak üzere tüm Avrupa ülkelerindeki üniversitelere girişte geçerliliği bulunan Abitur Diploması uygulamasına başlanmasıyla iki diploma veren bir okul haline gelmiştir.

2016 yılında İstanbul Lisesi proje okuluna dönüştürülmüştür. Bir devlet okulu olarak Türkiye’nin farklı bölgelerinden gelen öğrencilere üst düzeyde eğitim imkânı sunan İstanbul Lisesi, siyaset, sanat, edebiyat, bilim ve ticaret alanında çok sayıda başarılı mezunlar yetiştirmeye devam etmektedir.