Antakya Lisesi, Hatay’da açılan ilk ortaöğretim kurumudur. Bunun yanı sıra Hatay’ın kurtuluş müzakerelerinin yapıldığı yer olmasından dolayı lisenin tarihçesi büyük önem arz etmektedir.

1913 yılında Hatay’da açılan Antakya İdâdîsi, manda idaresinin kuruluşundan sonra lise olarak teşkilatlanmıştır. 1921 yılında Antakya İdâdîsi 12 sınıflı bir sultânî haline dönüştürülmüştür. 1922 yılında 125, 1923 yılında 160 öğrencisi bulunan sultânîde bu dönemde Türkiye’deki liselerde uygulanan program uygulanmıştır. Bu modeli alışından sonra okulun adı “Antakya Lisesi” olarak değiştirilmiştir. Bu yıllarda öğrencilerin okuduğu kitaplar Türkiye Cumhuriyeti tarafından gönderilmiştir.

Halep’te, 1925 yılında, manda idaresi mebuslar toplantısında, Antakya mebuslarının verdiği bir önerge ile lisenin Türk ve Arap olarak ikiye ayrılması teklif edilmiş ve bu teklif hemen kabul edilmiştir. 1925 yılında lisenin 166 öğrencisinin 27 öğrenci Arap kısmında, 139 öğrenci de Türk kısmında eğitim ve öğretime devam etmiştir. Ancak bu ayrım öğrenciler üzerinde olumsuz etki yapmış, okuldaki huzur ve asayiş bozulmuştur.

Gerek lisenin ikiye ayrılması gerekse okulun içerisinde bulunan huzursuz ortam, Türk öğrencilerin okul bırakmalarına neden olmuştur.

Bu olumsuz durumu gören Hatay mücadelesinin ileri gelenleri, okulu bırakan öğrencileri Türkiye Cumhuriyeti’nin okullarında okutmak için çalışmalar başlatmıştır. Bunun üzerine Türkiye Cumhuriyeti Millî Eğitim Bakanlığı Antakya Lisesinden gelen öğrencilerin hangi sınıfta olursa olsun Türkiye okullarında okumasına imkân sağlamak için bütün okullara talimat vermiştir. Ayrılan bu öğrencileri en yakın merkezler olan Adana ve Gaziantep liselerinde öğrenim görmüştür.

1928 yılında Lütfü Rifai, bugünkü Antakya Lisesinin yeri için istimlâk çalışmaları başlatmış, bu çalışmalar sonucunda okula arsa temin edilmiştir. 1931-1932 eğitim ve öğretim yılına kadar okulun yapımı tamamlanmış, Asi Nehri kenarında bulunan eski binadan, yeni binaya geçilmiştir.

Yapıldığı yıllarda, okul yerinin uzak olması nedeniyle öğrenciler okula gönderilmek istenmemiş ancak okul müdürü Lütfü Rifai başta olmak üzere, ilgili kişilerin fedakârca çalışmaları bu olumsuz düşünceyi ortadan kaldırmıştır.

Aradan geçen zaman içerisinde öğrenci sayısının artması nedeniyle okul binasının ihtiyaca cevap veremez hale gelmesi üzerine, 1981-1982 öğretim yılında okulun ikinci katının geri kalan sınıfları da yapılmıştır. 1980-1981 öğretim yılında Antakya Lisesinde Cumhuriyet Müzesi açılmıştır.

1963 yıllarında 154 öğrenci kapasiteli erkek pansiyonu yapılmıştır. 12 Eylül 1980 yılına kadar erkek öğrenci yurdu olarak faaliyet göstermiştir. Daha sonra kız pansiyonu olmuştur. Hala kız pansiyonu olarak faaliyet göstermektedir. Antakya Lisesi kuruluşundan bugüne kadar birçok başarılara imza atmış, ülkemizin önde gelen insanlarının yetişmesine ev sahipliği yapmış Anadolu liselerimizdendir.