1915 yılında kurulan Kız Öğretmen Okulunun mirası olan Karşıyaka Lisesi, bu konumu ile Osmanlı eğitim sistemi içinden çıkan bir ışıktır. 31 Ağustos 1932 yılında Bostanlı’da Osmanzade civarında kiralanan bir evde Talat SÜRENKÖK’ün müdürlüğü döneminde açılan Karşıyaka Ortaokulu, daha sonra Kurtuluş sokak 22 numaralı evde eğitim faaliyetlerini sürdürmüştür. 1938 yılında Fransız Okulu Damdesion binası ortaokula katılmıştır. Lise gereksinimi üzerine, ortaokul müdürü Halim Ziya APAK’ın çalışmaları ile Hasan Ali YÜCEL’in Millî Eğitim Bakanlığı döneminde 1945 yılında Karşıyaka Ortaokulu bünyesinde lise açılmıştır.

1946 yılında Karşıyaka Kız Eğitim Enstitüsü kapatılınca Karşıyaka Lisesi bugünkü alan üzerine taşınmış, bağımsız binasına kavuşarak lise oluşumunu tamamlamıştır. Bünyesindeki ortaokul 1961 yılında ayrılmıştır.

Eski binaların onarımının güçlüğü ve maliyetinin yüksekliği nedeniyle 1978-1979 ders yılında bugün eğitim yapılan ders binası hizmete açılmıştır. Aynı yıl okula kız öğrenciler de alınmıştır.

2002 yılında İzmir Büyükşehir Belediyesi tarafından iç ve dış fiziki yapısının tadilatı ile bahçe düzenlemesi gerçekleştirilmiş; bu düzenleme sırasında da iki voleybol sahası, iki basketbol sahası ve bir halı saha yapılmıştır. Okul, üç katlı bir ana bina, iki katlı bir ek bina olmak üzere iki binada toplam 40 derslik ile hizmet vermektedir. Çok amaçlı konferans salonu düzenlenerek 2004 yılında kullanıma açılmıştır.

Karşıyaka Lisesi, 2005-2006 eğitim öğretim yılı başında Anadolu lisesi olmuş, sınavla öğrenci almaya başlamıştır. Statü değiştirdiği için ismi Karşıyaka Merkez Anadolu Lisesi olarak değiştirilmiştir. Fakat mezunlarının yoğun çabaları sonucu okulun ismi tekrar Karşıyaka Lisesi olarak değiştirilmiştir.