Samsun’un merkezinde, bugün Gazi I. Eğitim Bölgesi’nde okullar yerleşkesi olarak bilinen alanda inşaatı tamamlanarak ‘Samsun Sultânîsi’ adıyla 1913 yılında eğitim ve öğretim faaliyetlerine başlayan okul, 1914 yılında I. Dünya Savaşı’nın başlaması üzerine, askeri hastaneye dönüştürülmüştür. Askeri hastane olarak kullanılan bina 14 Mart 1919 tarihinde İngiliz askerleri tarafından işgal edilerek karargah olarak kullanılmaya başlanmıştır.

Samsun Sultânîsi, savaşın bitiminden sonra yetim kalan şehit çocuklarının barındırıldığı Yetimler Yurdu (Dar’ül Eytam) olarak hizmetini sürdürmüştür. Türkiye Cumhuriyeti Devleti’nin kurulmasından sonra da bu faaliyetlerini, eğitim ve öğretim çalışmalarıyla birlikte yürüten okul, 24 Eylül 1924 tarihinde Atatürk tarafından ziyaret edilmiştir.

1927 yılından itibaren Millî Eğitim Bakanlığının eğitimde gerçekleştirdiği yeniden yapılanma sürecinde ‘Samsun Lisesi’ adıyla tekrar eğitim ve öğretime açılan okul, 26 Kasım 1930’da ilk Cumhurbaşkanımız Mustafa Kemal Atatürk tarafından ikinci kez ziyaret edilmiştir.

Atatürk, bu ziyaretlerinde okul öğretmenlerinin yanında Samsun’da görev yapan diğer öğretmenlerin de katıldığı bir sohbet toplantısı düzenlemiş, bugün herkesçe bilinen “Öğretmenler, Cumhuriyeti biz kurduk, Onu yükseltecek ve yaşatacak olan sizlersiniz. Cumhuriyet sizden fikri hür, vicdani hür, irfanı hür yüksek seciyeli nesiller ister. Hayatta en hakiki mürşit ilimdir, fendir.” özdeyişini bu toplantıda dile getirmiştir.

04.02.1952 tarihinde alınan bir kararla Samsun Lisesinin adı “Ondokuzmayıs Lisesi” olarak değiştirilmiştir. 1967 yılında öğrenci sayısının fiziki kapasiteyi aşması üzerine okulun lise kısmı aynı bölgede inşa edilen binasına taşınarak bağımsız bir lise haline gelmiştir.

1952 yılından önce Samsun Lisesi ile hizmete başlayan ve 1952 yılından itibaren 19 Mayıs Lisesi olarak isim değiştiren okul yalnızca Samsun’un değil Orta Karadeniz Bölgesi’nin de gözde eğitim ve öğretim kurumu olarak çalışmalarını sürdürmüştür.

Millî eğitimi geliştirme çalışmaları doğrultusunda 1995-1996 öğretim yılından itibaren MLO kapsamında olan okulda; 200 kişilik kafeterya, 300 kişilik çay bahçesi, 120 kişilik toplantı salonu, 450 kişilik konferans salonu, 100 kişilik kütüphane ve bir kapalı spor salonu bulunmaktadır. Ayrıca açık spor alanı, internet odası, teknolojik eğitime elverişli öğretmen odası, Millî eğitimin tarihçesini yansıtan “Cumhuriyet Müzesi” ve iki sınıftan oluşan anaokulu da mevcuttur.

Okul, tarihi misyonundan aldığı başarılı eğitim ve öğretim çalışmalarıyla ülkenin kalkınmasında önemli katkılar sağlayan şahsiyetlerin yetiştirilmesini sağlamıştır.