Okul binasının yapımına Serasker Rıza Paşa’nın ve Gülhane Askeri Hastahanesi kurucusu Bakteriyolog Ridar’ın büyük çabalarıyla 1893 yılında başlanmıştır. Bu çabalarla Üsküdar ve çevresinin kalkındırılması ile Askeri Tıbbiyenin modernleştirilmesi amaçlanmıştır. Bu temel amaçla kurulan binanın mimarı İtalyan Valeri’dir. Okul inşaatı 1902’de bitirilmiştir. Bu temel yapı, bir kurum yapısı olmaktan öte, bir sanat eseridir. Düz hatlar yerine, eğriler yeğlenmiş, girinti ve çıkıntılar öne çıkarılmış ve tavanlar oldukça yüksek tutulmuştur.

Okul binası, İkinci Abdülhamit zamanında 1903 yılında Mekteb-i Tıbbiye-i Şahaneye tahsis edilmiştir. 1909 yılında sivil tıp fakültesinin de taşınmasıyla tıp okulu olarak 1933 yılına kadar kullanılmıştır. Aynı yıl, üniversite reformu ile Tıp Fakültesi, Beyazıt’a taşınmış, bina bu nedenle bir yıl boş bırakılmıştır.

Okul binasının lise olarak kullanılmasına Cumhurbaşkanı Mustafa Kemal ATATÜRK’ün emriyle 26 Eylül 1934’te başlanmıştır. Okul adını, tarihi binanın yapımı sürerken 1897 yılında çıkan Osmanlı-Yunan Savaşı’nda büyük yararlılıklar gösteren Haydar Paşa’dan almıştır. Eğitim ve öğretime açıldığında içinde “İstanbul Muallim Mektebi” ile uygulama bölümü de bulunan okul 1936-1937 öğretim yılında Çamlıca’ya taşınarak bağımsız lise durumuna getirilmiştir. İlk açıldığında 1048 öğrencisi olan okul, kısa zamanda gelişerek çevrenin yatılı ve gündüzlü ortaöğretim ihtiyacını karşılayacak duruma getirilmiştir.

Haydarpaşa Lisesi, o yıllarda bu farklı birimleri bünyesinde bulundurduğu gibi, farklı öğrencilere de eğitim hizmeti sunmuştur. Lisenin bu özelliği, kayıt sırasında öğrencilere verilen okul numaralarından da açıkça anlaşılmaktadır. Tek numaralar, yatılı öğrencileri; sonu 3 rakamıyla biten numaralar, leyli meccani (parasız yatılı) olanları; çift numaralar ise, gündüzlü öğrencileri göstermektedir.

1948-1949 eğitim ve öğretim yılına gelinceye kadar, Haydarpaşa Lisesi erkek lisesi olarak hizmet vermiştir. Bu öğretim yılından itibaren, okula kız öğrenciler de alınmıştır. Ancak bu uygulamaya 1958-1959 yılında son verilmiştir. 1980-1981 eğitim ve öğretim yılında yeniden karma eğitime geçilmiştir. 1979-1980 öğretim yılında Haydarpaşa Lisesinin yatılı bölümü kapatılmış ve bu bölümlere Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi taşınmıştır. Bu durum okulun lise olarak kullanım alanını daraltmıştır. Eğitim olanakları kısıtlanan okul, yeni gelen kayıtlarını kısmen dondurmak zorunda kalmıştır. Haydarpaşa Lisesi, bu tarihi yuvasından, 1984 yılının Temmuz ayında çıkartılmıştır. Binada halen Marmara Üniversitesi öğretimini devam ettirmektedir.

Okul, 1990 yılına kadar Haydarpaşa Endüstri Meslek Lisesinin yeni yapılan ek binasında öğretimini sürdürmüştür. 1990 yılında Altunizade yeni yapılan binasına taşınmıştır. Haydarpaşa Lisesi, Üsküdar ilçesinde yer almakta olup Altunizade, Koşuyolu, Acıbadem ve Çamlıca’nın kesiştiği noktadadır. Ayrıca Padişah II. Abdülaziz’in av köşküne de komşudur. Haydarpaşa Lisesi, 1998-1999 eğitim ve öğretim yılında Anadolu lisesi statüsüne kavuşmuştur. Haydarpaşa Lisesi 2016 yılında proje okulu, 2017 yılında da 1 yıl İngilizce hazırlık+4 yıl eğitim veren Anadolu lisesi olmuştur.

Tarihi yolculuğunda bir çok başarılı bilimsel ve sportif etkinlikler ve projeler gerçekleştiren okul, ülkemize sayısız başarılı sanatçı, başarılı bürokrat, bilim insanı ve sporcular yetiştirmiştir. Bu eserin hazırlandığı süreçteki Millî Eğitim Bakanımız Sayın İsmet Yılmaz da Haydarpaşa Lisesi mezunlarındandır.